La cura per il tetano, una malattia pericolosa, è stata richiesta fin dall’inizio dal campo di Immunologia. Il trattamento anti-siero originale del tetano è stato sviluppato nel tardo 19 ° secolo e introdotto nella pratica clinica nel momento in cui un concetto di bio-statistica di uno studio controllato con placebo, randomizzato (RCT) non esisteva ancora.

La terapia  generava una reazione avversa grave, chiamata malattia da siero attribuita all’intolleranza degli esseri umani al siero. Per effettuare questa terapia , era imperativo sostituire l’origine animale dell’ anti-siero con l’origine umana. Ma l’iniezione di una tossina letale nei volontari umani sostituti ai cavalli, sarebbe stato impensabile.   Una soluzione pratica è stata trovata nel 1924: pre-trattamento della tossina tetanica con formaldeide (una sostanza chimica fissativa). La tossina tetanica trattata con formaldeide è chiamata “tossoide” . Il tossoide del tetano può essere iniettato nei volontari umani, per produrre un prodotto terapeutico umano commerciabile, chiamato tetano immunoglobulina (TIG), un sostituto moderno dell’ anti-siero originale. Il tossoide del tetano è diventato anche il vaccino contro il tetano clinico.

La tossina del tetano, chiamata Tetanospasmina , è prodotta da numerosi  ceppi batterici C ,che normalmente vivono negli intestini di animali, in particolare di cavalli, senza causare il tetano ai loro vettori intestinali. Questi batteri per mantenere la loro attività devono mantenere, l’ anaerobicità (senza ossigeno), mentre in presenza di ossigeno si trasformano in spore resistenti ma inattive, che non producono la tossina.

E ‘stato riconosciuto che le spore del tetano inattive sono onnipresenti nel suolo. Il tetano può contrarsi dalla esposizione a batteri C. ,tramite ferite/tagli mal curati,e quindi a rischio di tetano, ma non da ingestione orale di spore del tetano. Al contrario, l’esposizione orale ai batteri C.,  costruisce una  resistenza al tossoide senza contrarre la  malattia, come descritto nella sezione relativa resistenza naturale al tetano .

Una volta avvenuta la germinazione dei batteri C. in una ferita contaminata, la Tetanospasmina si diffonde attraverso i fluidi interstiziali del tessuto o sangue. Giunta alle terminazioni nervose, viene assorbita dalla membrana cellulare dei neuroni e trasportata attraverso i tronchi nervosi, nel sistema nervoso centrale,il quale inibisce il rilascio di un neurotrasmettitore acido gamma-amminobutirrico (GABA).

Questa inibizione può portare a vari gradi di sintomi clinici del tetano: spasmi muscolari rigidi, sorriso sardonico, e convulsioni gravi che spesso portano a fratture ossee e la morte a causa della compromissione respiratoria. Gli effetti curativi della terapia anti-siero, nonché gli effetti di prevenzione della vaccinazione contro il tetano, vengono “aiutati” da  una molecola anticorpale chiamata antitossina. Ma presumendo che tale antitossina era l’unico ingrediente “attivo” nell’ anti-siero originale, non è stato confermato a livello sperimentale.

Dal momento che i cavalli sono portatori naturali di spore del tetano, il loro sangue avrebbe potuto contenere altri componenti non riconosciuti, sfruttate nel campo terapeutico. Tuttavia, lo sforzo di ricerca principale nel campo del tetano è rimasto strettamente focalizzato sull’ antitossina.   Le Molecole dell’ antitossina,  inattivano le molecole della tossina corrispondente, in virtù della loro capacità di tossina vincolante. Questo significa che, per realizzare il suo effetto protettivo, l’antitossina deve entrare in stretta vicinanza fisica con la tossina e combinare con essa, in modo tale da impedire o prevenire alla tossina, di legarsi alle terminazioni nervose.
Le prime ricerche sulle proprietà di un’ antitossina scoperta di recente, è stata fatta in animali di ricerca di piccole dimensioni, come cavie. La tossina tetanica è stata pre-incubata in una provetta con il siero dell’animale contenente l’antitossina,prima di essere iniettata in un altro animale (senza antitossina), suscettibile al tetano. Tale pre-incubazione ha fatto perdere alla tossina, la sua capacità di causare il tetano negli animali,neutralizzandola.

Tuttavia, i ricercatori alla fine del 19esimo e 20esimo, erano sconcertati da una osservazione particolare. Gli animali della ricerca, avrebbero ceduto al tossoide, al momento dell’iniezione, con la stessa quantità di tossina. Inoltre, è stato osservato che la modalità di iniezione della tossina, ha un effetto diverso sulla capacità del siero antitossina,per proteggere l’animale. La presenza di un’antitossina nel siero degli animali, conferisce un certo grado di protezione contro la tossina iniettata direttamente nel sangue (per via endovenosa).Tuttavia,questa  tossina iniettata, sarebbe letale per gli animali contenenti livelli sostanziali di antitossina.
I ricercatori del 21 ° secolo hanno sviluppato una tecnica di marcatura avanzata, per monitorare l’assorbimento della tossina tetanica iniettata nei neuroni. Utilizzando questa tecnica, i ricercatori hanno esaminato l’effetto del siero dell’ antitossina, indotta tramite vaccinazione sui topi,per bloccare l’assorbimento neuronale e trasportare il frammento C,della tossina tetanica( TTC) al cervello dal punto di iniezione intramuscolare.

Gli animali vaccinati e non vaccinati, hanno mostrato livelli simili di TTC , assorbiti nel cervello. Gli autori dello studio hanno concluso che l’ “assorbimento di TTC dai terminali nervosi da un deposito intramuscolare è un processo avido e rapido, e non è bloccato da vaccinazione“.  Essi hanno inoltre commentato che i loro risultati sembrano essere sorprendenti, in considerazione degli effetti protettivi di immunizzazione, con il tossoide del tetano.

• Tetano neonatale

Il Tetano neonatale è comune nei tropici (paesi sottosviluppati), ma è estremamente raro nei paesi sviluppati. Questi risultati del tetano,derivano igienicamente,dalle pratiche ostetriche , quando si taglia ad esempio,il cordone ombelicale con mezzi non sterili. Aderendo alle pratiche ostetriche corrette , si elimina il rischio di tetano neonatale, ma questo non è avvenuto, per alcune popolazioni indigene e rurali in passato o addirittura presente.

Gli autori di uno studio del tetano neonatale effettuato nel 1960 in Nuova Guinea descrivono le condizioni tipiche del parto tra la gente del posto:
La madre taglia il cordone  (2,5 cm) dalla parete addominale. In passato lei avrebbe sempre utilizzato un frammento di corteccia , ma ora si utilizza un coltello di acciaio,o una vecchia lama di rasoio. Questi non sono puliti o sterilizzati in alcun modo.
Uno studio randomizzato controllato (RCT) per valutare l’efficacia del vaccino contro il tetano nel prevenire il tetano neonatale tramite la vaccinazione materna, è stato condotto nel 1960 in Colombia,in una comunità rurale  con alti tassi di tetano neonatale. Questo studio è stato recentemente recensito dal  Cochrane Collaboration.
La prova ha stabilito che una singola dose di vaccino contro il tetano, dato prima o durante la gravidanza, ha avuto un effetto parziale sulla prevenzione del tetano neonatale nella prole: riduzione del 43% è stata osservata nel gruppo del vaccino,in confronto al gruppo di controllo. Una serie di due o tre vaccinazioni di richiamo del tetano, in sei o più settimane di distanza, prima o durante la gravidanza, ha ridotto il tetano neonatale del 98% nel gruppo vaccino contro il tetano, rispetto al gruppo di controllo del vaccino antinfluenzale.
Oltre a verificare gli effetti della vaccinazione, questo studio ha documentato una chiara relazione tra l’incidenza del tetano neonatale e il modo in cui è stato condotto il parto. Nessun bambino nati in un ospedale,ha contratto il tetano neonatale (indipendentemente dallo stato vaccinale della madre). D’altra parte, i bambini  nati nelle case con l’aiuto delle ostetriche dilettanti, avevano il più alto tasso di tetano neonatale.
Il “Parto Igienico” sembra essere altamente efficace nel prevenire il tetano neonatale e rende il regime di vaccinazione antitetanica durante la gravidanza inutile per le donne che partoriscono in buone condizioni igieniche. Inoltre, è stato stimato nel 1989 in Tanzania che, il 40% dei casi di tetano neonatale ancora si è verificato nei bambini nati da madri che erano state vaccinate durante la gravidanza.

• Tetano negli adulti

Si ritiene generalmente, che la tossina tetanica deve prima penetrare nel sangue (dove sarebbe intercettata dall’ antitossina, se è già presente) prima che raggiunga le terminazioni nervose. Questo scenario è plausibile per il tetano neonatale.  D’altra parte, la secrezione della tossina C. germina in tagli della pelle incolti o in lesioni muscolari. In questi casi, nelle vicinanze della germinazione, ci potrebbero essere le terminazioni nervose , e la tossina potrebbe potenzialmente raggiungerli,senza prima passare attraverso il sangue. Questo scenario è coerente con i risultati dei primi esperimenti nei topi, discussi all’inizio.

Anche se è  una malattia importante nei paesi tropicali sottosviluppati, il tetano negli Stati Uniti è stato molto raro. In passato, qualche episodio di tetano si è verificato principalmente nelle zone povere, negli stati del sud e dei migranti messicani in California.
E ‘ andato rapidamente diminuendo, con ogni decennio precedente al 1950 (in epoca pre-vaccinazione), come si evince dai registri di mortalità per il tetano e dai rapporti di letalità simili (circa 67-70%) nel 20esimo secolo .

Il vaccino antitetanico è stato introdotto negli Stati Uniti nel 1947, senza eseguire alcuno studio clinico controllato.

L’introduzione del vaccino contro il tetano nella popolazione degli Stati Uniti,  si basava solo sull’uso nel personale militare degli Stati Uniti durante la Seconda Guerra Mondiale. Secondo un rapporto del dopoguerra:

• a) il personale militare degli Stati Uniti ha ricevuto una serie di tre iniezioni del tossoide del tetano; l’iniezione stimolante di routine è stata somministrata un anno dopo la prima serie, e una dose stimolante di  emergenza è stata data a seguito di ferite, gravi ustioni o altre lesioni che potrebbero causare tetano;

• b) per tutto il periodo della seconda guerra mondiale, 12 casi di tetano sono stati documentati nella US Army;
• c) nella prima guerra mondiale ci sono stati 70 casi di tetano tra circa mezzo milione di ricoveri per ferite e lesioni, con un incidenza del 13,4 per 100.000 feriti.

La relazione ci porta a concludere che la vaccinazione ha svolto un ruolo nella riduzione del tetano nei soldati feriti americani, durante la seconda guerra mondiale rispetto alla prima, e che questa riduzione garantisce l’efficacia del vaccino del tetano.   Tuttavia, ci sono altri fattori (ad esempio, differenze nei protocolli di cura della ferita, compreso l’uso di antibiotici, maggiore probabilità di contaminazione ferita con letame di cavallo ricco di spore già attive, ecc) , che favoriscono la riduzione del tetano durante la seconda guerra mondiale rispetto agli effetti della vaccinazione.

La contrazione del Tetano a livello grave e mortale,si verifica in persone recentemente vaccinate, con alti livelli di antitossina nel siero.   Il verificarsi di tetano nonostante la presenza dell’ antitossina nel siero, avrebbe dovuto mettere un dubbio per la logica del programma di vaccinazione.

Crone & Reder (1992) , hanno documentato un curioso caso grave di tetano , in un uomo di 29 anni senza condizioni pre-esistenti particolari,come abuso di droghe, tipico tra le moderne vittime per il tetano negli USA. Oltre alla serie regolare di vaccinazione antitetanica , il paziente era stato iper-immunizzato (immunizzato con il tossoide del tetano avendo estremamente elevata la antitossina siero) come volontario ai fini della produzione commerciale del TIG .

È stato monitorato per i livelli di antitossina e, come previsto, ha sviluppato livelli estremamente elevati di antitossina dopo la procedura di iper-immunizzazione. La sua situazione era grave, e ha richiesto più di cinque settimane di ricovero con le misure salva-vita. Questo caso ha dimostrato che il siero antitossina è riuscito a impedire questa grave forma e contrazione di questa malattia, anche in quantità di 2.500 volte superiore a quello che è considerato sufficiente per la prevenzione del tetano negli adulti.

La comunità medica, sceglie di chiudere un occhio sulla mancanza di solide prove scientifiche a sostegno della nostra fede nell’ antitetanica. Si sceglie anche di ignorare le evidenze sperimentali e cliniche disponibili che contraddicono  la capacità presunta, ma non dimostrata del vaccino-indotto dal siero con antitossina.

Acido ascorbico in trattamento tetano

L’Anti-siero non è l’unica misura terapeutica provata, nel trattamento del tetano. L’acido ascorbico (vitamina C), è stato anche provato. Le prime ricerche di acido ascorbico hanno dimostrato che si potrebbe neutralizzare la tossina del tetano.

In uno studio clinico di trattamento del tetano, condotto in Bangladesh nel 1984,  attraverso l’amministrazione di procedure convenzionali, tra cui il siero anti-tetano, per i pazienti ,ha portato alla morte del 74% di loro, nella fascia di età 1-12 anni, e il 68% di morti  fa parte del gruppo 13-30 anni di età. Al contrario, tutti i giorni attraverso la somministrazione di un grammo di acido ascorbico per via endovenosa,ha abbattuto questa elevata mortalità,portandola allo  0% ,nel gruppo di età 1-12 anni, e al 37% nel gruppo di età 13-30 anni.

I pazienti più anziani sono stati trattati con la stessa quantità di acido ascorbico senza alcuna modifica in base al loro peso corporeo.

Anche se questo era uno studio clinico controllato, non è chiara la descrizione del processo, nella pubblicazione   “Jahan et al .”; non si capisce se l’assegnazione dei pazienti nel gruppo di trattamento con acido ascorbico rispetto al gruppo placebo-controllato, è stato randomizzato,poichè è un requisito fondamentali della bio-statistica.

Uno studio più definitivo è ritenuto necessario, prima di somministrare acido ascorbico per via endovenosa,il quale può essere raccomandato come standard di cura nel trattamento del tetano. E ‘strano che nessuna pratica di  RCT di acido ascorbico, sia stata  adeguatamente documentata nel trattamento del tetano  (tentato dal dal 1984) a favore dello sviluppo in paesi, dove il tetano è stata una delle principali malattie mortali. Ciò è in netto contrasto con i milioni di dollari versati, per la sponsorizzazione  della realizzazione del vaccino contro il tetano nel Terzo mondo.

Resistenza naturale al tetano

Nel 20esimo secolo, gli investigatori Drs. Carl Tenbroeck e Johannes Bauer, hanno perseguito una linea di ricerca di laboratorio, che era molto più vicina a confermare, la resistenza naturale al tetano , rispetto alla tipica ricerca di laboratorio sull’ antitossina. Omesso dai libri di testi immunologici e dalla storia della ricerca immunologica, i loro esperimenti di protezione contro il tetano nelle cavie, insieme ai dati rilevanti sierologici e batteriologici negli esseri umani, tuttavia, forniscono una buona spiegazione riguardo al tetano (il quale è una malattia piuttosto rara in molti paesi in tutto il mondo, tranne nelle zone colpite da guerre).

Nell’esperienza di questi ricercatori,  l’iniezione delle spore del tetano inattive, non avrebbe mai potuto da sole indurre il tetano negli animali di ricerca. Per indurre il  tetano ,mediante le spore , queste avrebbero dovuto essere  premiscelate con sostanze che  avrebbero dovuto impedire la rapida guarigione del sito di iniezione, creando così le condizioni favorevoli alla germinazione delle spore. In passato, i ricercatori hanno usato schegge di legno, saponina, cloruro di calcio, o aleuronat (farina fatta con aleurone) per eseguire questa operazione.

Nel 1926, già consapevole che l’esposizione orale alle spore del tetano, non comportava il  tetano clinico,i Drs. Tenbroeck e Bauer, hanno cercato di determinare se l’alimentazione degli animali di ricerca, con le spore del tetano potrebbero fornire una protezione dal tetano, grazie ad un metodo di laboratorio adeguato. Nel loro esperimento, diversi gruppi di cavie sono state alimentate con ceppi distinti di batteri C. del tetano; Un altro gruppo di animali, invece, è stato privato nell’alimentazione da  qualsiasi batterio C. 

Dopo sei mesi, tutti i gruppi sono stati iniettati a livello sottocutaneo,con spore premiscelate con aleuronat. I gruppi che sono stati precedentemente esposti alle spore per via orale non hanno contratto il tetano,gli altri si.   Abbastanza sorprendente, la protezione da tetano stabilita, tramite l’alimentazione con spore, la quale nulla ha a che fare con i livelli di antitossina nel siero di questi animali.

Invece, la protezione correlata con la presenza di un altro tipo di anticorpo chiamato agglutinin .

Come questi dati sperimentali negli animali di ricerca si riferiscono agli esseri umani? Nel 20esimo secolo, non solo gli animali ma anche gli esseri umani sono stati trovati ad essere portatori intestinali di batteri C. del tetano, senza però svilupparlo. Circa il 33% dei soggetti umani testati, vivono intorno a Pechino,e  in Cina.

Bauer & Meyer (1926) citano altri studi, che hanno segnalato circa il 25% delle persone testate,  essere portatori sani di batteri C., in altre regioni della Cina, il 40% in Germania, il 16% in Inghilterra, e in media il 25% negli Stati Uniti, il più alto nella California centrale e più bassa sulla costa meridionale.

Un altro studio è stato eseguito nel 1920 a San Francisco, CA.  Circa l’80% dei soggetti esaminati aveva vari livelli di agglutinine a ben cinque  batteri di ceppo C.del tetano, anche se l’antitossina non poteva essere rilevata nel siero di questi soggetti. E ‘probabile che le spore del tetano si trovassero nel loro intestino transitoriamente in passato, lasciando evidenza sierologica di esposizione orale, senza germinare in organismi che producono tossine.

Purtroppo, ulteriori ricerche sulle agglutinine naturalmente acquisite ,sembrano essere state abbandonate, a favore di una ricerca più redditiziasull’ antitossina e vaccini.

Sia l’antitossina che l’ acido ascorbico, possono in provetta,neutralizzare le proprietà della tossina.. Nel corpo, tuttavia,l’ antitossina indotta dal vaccino si trova nel sangue. Questo crea un impedimento fisico evidente ,per la neutralizzazione della tossina.

Purtroppo questa vecchia procedura medica di efficacia sconosciuta, come il tetano, è stato lo standard delle cure mediche per un lungo periodo di tempo, finalizzando la sua efficacia mediante uno studio controllato con placebo rigoroso moderno; Tutto ciò è considerato immorale nella ricerca umana. Pertanto, la nostra unica speranza per il progresso delle cure per il tetano, è che ulteriori indagini della terapia sull’acido ascorbico, vengano eseguite e che questa terapia diventi al più presto, disponibile per i pazienti in tutto il mondo, se si confermerà ovviamente efficace per gli standard bio statici di tutto il mondo.