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 Introduzione

In questo documento, esaminiamo le reazioni avverse dopo la vaccinazione contro il papilloma virus (HPV) in Giappone e le misure adottate dal Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare (MHLW) ( 1 ) per ritirare la raccomandazione  del vaccino. Queste misure hanno innescato polemiche nazionali e internazionali. 

1. Panoramica del problema del vaccino HPV in Giappone

I vaccini HPV sono stati approvati successivamente in Giappone rispetto ai paesi occidentali (ottobre 2009 per Cervarix e luglio 2011 per Gardasil). Il tasso di vaccinazione era inizialmente basso. Tuttavia, dopo una campagna per la promozione del vaccino, che ha portato alla sovvenzione governativa del costo del vaccino nel novembre 2010, il tasso di vaccinazione è aumentato esponenzialmente e contemporaneamente anche l’ aumento imprevisto delle segnalazioni di eventi avversi, come MAI prima.

La tabella 1 mostra il numero di segnalazioni di eventi avversi gravi  (ADR), definite secondo le linee guida ICH E2A ( 2 ), presentate in relazione ai vaccini HPV dai produttori alla fine di febbraio 2016 ( 3). Questi numeri superano di gran lunga quelli di altri vaccini, anche se si ammette la probabilità che la vigilanza sia più elevata per un vaccino di nuova introduzione rispetto a una più vecchi ( 4 , 5 ) . Poiché questi dati sono stati compilati da relazioni volontarie, l’incidenza effettiva di eventi avversi potrebbe essere molto più elevata ( 6 , 7 ).

Fig. 1

Table 1: Reports of serious AEs/ADRs of HPV vaccines in Japan (3)
Vaccines	Total dose*	Total number of inoculated persons*	Serious AE/ADR reports
			From MAH	From medical institutes
Cervarix	6,998,266	2,590,000	835	448
Gardasil	1,924,121	800,000	124	165
*Estimated from sales data Note: AE: adverse event; ADR: adverse drug reaction; MAH: marketing authorisation holder Observation period: December 2009–February 2016 (Cervarix),August 2011–February2016 (Gardasil)

Altre caratteristiche chiave delle ADR riportate con i vaccini HPV sono la diversità dei sintomi e il loro sviluppo “multi livello” e per un lungo periodo di tempo. Le ADR comprendono sintomi complessi e multi-sistema, come le convulsioni, disturbo della coscienza, dolori sistemici tra cui mal di testa, mialgia, artralgia, dolore alla schiena , disfunzione motoria come paralisi, debolezza muscolare, esaurimento e movimenti involontari, intorpidimento e disturbi sensoriali, sintomi  tra cui vertigini, ipotensione, tachicardia, nausea, vomito e diarrea, disfunzione respiratoria tra cui dispnea e asma; disturbi endocrini, disturbi mestruali e ipermenorrea, ipersensibilità alla luce e al suono, sintomi psicologici come ansia, frustrazione, allucinazioni e eccesso della fame. La disfunzione cerebrale è più elevata come pure i disturbi cognitivi tra cui disturbi della memoria, disorientamento e perdita di concentrazione e disturbi del sonno tra cui ipersonnia e attacchi improvvisi. In alcuni casi, questi sintomi compromettono l’apprendimento e si traducono in estrema stanchezza e diminuzione della motivazione con un impatto negativo sulla vita quotidiana (8 , 9 , 10 , 11 ).

La situazione in Giappone è simile a quella in altri paesi che hanno anche segnalato un cluster specifico di sintomi gravi e complessi che si sviluppano su più sistemi corporei per un lungo periodo di tempo ( 12, 13 ).

La ragione per cui i vaccini HPV causano questi effetti avversi resta da studiare ma una delle spiegazioni più plausibili è che questi vaccini sono progettati per “mantenere un titolo anticorpale estremamente alto per un lungo periodo di tempo”. Poiché le reazioni infiammatorie prolungate associate all’infezione sono note per causare malattie autoimmuni ed un peggioramento delle reazioni autoimmuni ( 14 ), la stimolazione antigenica ripetuta nel tempo potrebbe anche indurre reazioni autoimmuni complesse attraverso un meccanismo simile a quello osservato con un’infezione prolungata.

Tutti i danneggiati hanno iniziato a divulgare la propria esperienza  e ovviamente la stampa non lo ha riportato ma in risposta alla situazione il MHLW ha ritirato la sua raccomandazione  nel giugno 2013 sulla base di “una relazione causale innegabile tra dolore persistente e vaccinazione” ( 1 ). Di conseguenza, i tassi di  vaccinazione  sono calòati mostruosamente: dall’80% a meno meno dell’1% al momento ( 15 )]. In risposta a questo cambiamento, i sostenitori del vaccino HPV  hanno iniziato attivamente a fare pressioni sul governo.

Il 20 gennaio 2014, il comitato consultivo di esperti istituito dal MHLW ( 16 ) ha affermato che le reazioni avverse non siano dovute al vaccino ma da reazioni psicosomatiche dovute all’ansia o al dolore stimolatorio causato dall’iniezione dell’ ago, non erano a causa dei componenti del vaccino stesso. Tuttavia, i medici e i ricercatori che hanno esaminato i pazienti danneggiati e la loro conclusione è che non si tratta di reazioni psicosomatiche ma danni e anche gravi ( 9 , 10 , 11 ).

Pertanto, la sicurezza del vaccino HPV rimane tutt’altro che certa in Giappone, giustificando la forte sfiducia dei cittadini ed intanto le società farmaceutiche hanno avviato una strategia di risanamento  (chiamiamola così) attraverso l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il comitato consultivo globale sulla sicurezza dei vaccini , ovvero il GACVS (uno dei comitati consultivi dell’OMS) ha affermato che “non ha riscontrato alcun problema di sicurezza che altererebbe o andrebbe a modificare le loro raccomandazioni per la vaccinazione” , criticando  così la decisione del MHLW di ritirare invece la suddetta raccomandazione  ( 17 ).

Nonostante questi ostacoli, nel luglio 2016, un gruppo di danneggiati  ha intentato una causa multipla nella corte distrettuale di Tokyo, Nagoya, Osaka e Fukuoka contro il governo giapponese e le due società farmaceutiche che avevano prodotto questi vaccini. Inoltre, nel dicembre dello stesso anno, altre vittime si unirono alla causa, portando il numero totale di querelanti a 119 ( 18 ).

1. Il problema con il vaccino HPV: confutare la dichiarazione GACVS ( 19 )

• Problemi di sicurezza

Indagine del MHLW

Per quanto riguarda il Giappone, la dichiarazione GACVS ( 17 ) afferma che “la revisione dei dati clinici da parte del comitato nazionale di esperti ha portato a concludere che i sintomi non erano correlati al vaccino”. Tuttavia, ci sono grossi problemi con l’indagine del comitato di esperti ( 16 ).

Il problema più serio è che pochissimi membri del comitato hanno effettivamente esaminato i pazienti con danni post-vaccinazione. L’indagine del comitato si è concentrata esclusivamente sul dolore e sulla disfunzione motoria, ignorando tutti gli altri sintomi osservati. Inoltre, i casi in cui gli eventi avversi si sono verificati a più di un mese dopo la vaccinazione, sono stati esclusi dalla considerazione in base al fatto che la maggior parte degli effetti avversi dei vaccini si verificano entro un mese dalla medesima. Tuttavia, studi successivi hanno chiarito che i sintomi compaiono comunemente anche dopo un  considerevole periodo di tempo dalla vaccinazione ( 9 , 10 , 11 ).

Anche i metodi usati per determinare le reazioni psicosomatiche come causa dei sintomi pone qualche dubbio ( 16 ). Il comitato consultivo di esperti ha proposto quattro ipotesi riguardanti la fisiopatologia dei sintomi post-vaccinazione: (i) disturbo neurologico, (ii) intossicazione, (iii) reazione immunologica e (iv) reazione psicosomatica.  Quei casi che non sono conformi ai criteri del comitato per (i) – (iii) sono stati considerati come non avere alcuna relazione causale con il vaccino HPV. Tuttavia, poiché la definizione della risposta psicosomatica è ambigua e la diagnosi è fatta esclusivamente dal giudizio soggettivo del medico, molti casi vengono diagnosticati come reazioni psicosomatiche.

Medici e ricercatori hanno sottolineato che è impossibile catalogare tutte le reazioni avverse come reazioni psicosomatiche sulla base dei risultati di esperimenti e case report ( 8 , 9 , 10 , 11 , 20 , 21 , 22 ).  Prima di indagare sulla neuroimmunopatia associata al vaccino HPV (HANS), tratteremo un nuovo concetto di malattia proposto da Nishioka ( 22 ), Yokota et al.

Questi, hanno escluso dalla loro indagine tutti gli individui che presentavano anomalie fisiche / psicologiche prima della vaccinazione ( 9). Pertanto, il disegno del sondaggio ha ulteriormente rafforzato la conclusione che la risposta psicosomatica non poteva spiegare la maggior parte degli eventi avversi del vaccino HPV, come sostenuto dal comitato.

Inoltre, poiché 11 dei 15 membri del comitato consultivo di esperti hanno conflitti di interesse con i produttori di vaccini? Inoltre la popolazione è legittimata a richiedere che gli scienziati rivedano i dati pertinenti ( 23 ).

MA INTANTO..

Al di fuori del Giappone, Jefferson et al. ( 24 ) e Gõtzsche et al. ( 25 ) hanno espresso preoccupazione per la natura e la qualità della regolamentazione del vaccino HPV da parte dell’EMA.

La Critica delle prove di sicurezza citate nella dichiarazione GACVS

Per quanto riguarda la sicurezza del vaccino HPV, il GACVS ha affermato nella sua dichiarazione di non aver riscontrato alcun problema di sicurezza che giustificasse un’alterazione delle sue raccomandazioni per l’uso del vaccino e ha criticato il Giappone per aver interrotto la promozione attiva della vaccinazione HPV ( 17 ). Tuttavia, gli studi ( 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 ) citati dal GACVS come prova della sicurezza del vaccino sollevano le seguenti domande fondamentali.

1. Base genetica di autoimmunità

Tra i meccanismi patofisiologici correlati alle reazioni avverse dopo la vaccinazione, il coinvolgimento dell’autoimmunità è uno dei più probabili. I vari meccanismi suggeriti per quanto riguarda le malattie autoimmuni includono: mimetismo molecolare ( 32 ), in cui un antigene estraneo condivide somiglianze strutturali con l’autoantigene; la distruzione dei meccanismi essenziali nella tolleranza immunitaria centrale e periferica ( 33 ); e i retrovirus endogeni umani che producono proteine ​​funzionali o sviluppano anticorpi contro le proprie proteine ​​individuali ( 34 ).

Sebbene l’eziologia non sia stata del tutto chiarita, la maggior parte delle malattie autoimmuni sono complesse condizioni poligeniche, in cui l’individuo affetto eredita molteplici polimorfismi genetici che contribuiscono alla suscettibilità della malattia e questi geni interagiscono con fattori ambientali per causare la malattia. È risaputo che alcuni alleli antigene leucocitario umano si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con determinate malattie autoimmuni rispetto alla popolazione generale ( 35 , 36 ).

1. Codifica e perdita di informazioni importanti

Nelle agenzie di regolamentazione dei farmaci e nell’industria farmaceutica, tutti gli eventi avversi nella cartella clinica di un paziente sono codificati ma i dettagli contenuti nei “dati grezzi” vengono “persi”. Di conseguenza, il significato clinico e l’entità del rischio di reazione sono mascherati ( 37 , 38 ). Questo processo si traduce nell’isolamento dei dati degli eventi avversi, analizzati non completamente.

1. Cambiamento di paradigma

L’HPV è dotato di vari meccanismi di evasione immunitaria, che potrebbero indurre il S.I a diventare più tollerante all’infezione, creando un microambiente suscettibile di ulteriore infezione e facilitando la progressione della neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). Per contrastare questi meccanismi di evasione immunitaria, il vaccino HPV è progettato per mantenere un livello straordinariamente elevato di anticorpi per oltre un decennio ( 39 , 40 ). Ciò sposta il vaccino HPV fuori dal paradigma del “vaccino”, come viene convenzionalmente inteso. Queste caratteristiche uniche del vaccino HPV rendono essenziale condurre una valutazione più approfondita della sua sicurezza.

Efficacia

Mentre GACVS afferma che “l’impatto dei vaccini HPV sugli esiti clinici correlati all’HPV, incluse le lesioni pre-cancerose, è ben consolidato”, in realtà l’efficacia del vaccino HPV è piuttosto limitata, come discusso di seguito.

Innanzitutto, l’unico effetto verificato del vaccino HPV è  preventivo sulle lesioni precancerose (in particolare CIN) ma l’effetto preventivo sul cancro del collo dell’utero non è stato stabilito. Gli effetti dei vaccini attualmente approvati in Giappone (Cervarix e Gardasil) su lesioni precancerose sono stati dimostrati solo nei casi di HPV 16 e 18, che, secondo gli studi più attendibili, rappresentano solo il 50% dei casi di cancro cervicale in Giappone ( 41 ).

Inoltre, il 10%  di casi di infezione da HPV ad alto rischio si traducono in infezioni persistenti che possono causare il cancro, mentre la maggior parte delle lesioni pre-cancerose (CIN) sviluppano la risoluzione prima di diventare cancerose ( 42 , 43 ). Pertanto, solo lo 0,15% delle persone infette da HPV ad alto rischio sviluppa un cancro (invasivo) ( 44 , 45). Anche se il cancro si sviluppa, controlli regolari possono aiutare a rilevarlo in una fase precoce.

1. Difetti strutturali: un punto di vista etico

Nelle sezioni precedenti, abbiamo discusso varie questioni riguardanti la sicurezza e l’efficacia del vaccino HPV. È ora opportuno chiedersi in che modo tali vaccini discutibili siano diventati di uso diffuso. La risposta, almeno per quanto riguarda il Giappone, può essere trovata in un difetto strutturale, combinato in particolare con i seguenti fattori: (i) promozione aggressiva dell’industria farmaceutica, (ii) negoziati commerciali da parte di superpoteri economici e (iii) medicina contemporanea , caratterizzata da un’eccessiva fiducia nella tecnologia ed una mancanza di umiltà rispetto all’ascolto dei reclami dei pazienti.

Table 2: Vaccination and legal categorisation
Category	Responsibility of individual	Vaccination
Routine vaccination A	Duty to make effort to receive vaccination	Hib, pneumococcal, BCG, diphtheria, pertussis, tetanus, polio, measles, rubella, varicella, HPV, HB, Japanese Encephalitis
Routine vaccination B	No particular social duty	Influenza (for elderly), pneumococcal
Optional vaccination	Discretion of individual	Pneumococcal (for adults), rotavirus,etc.

• Legge sull’immunizzazione e promozione del vaccino HPV da parte dei produttori

In seguito alla promulgazione della legge sull’immunizzazione in Giappone nel 1948, numerose azioni legali furono intentate in risposta ai danni correlati al vaccino. Ciò ha comportato l’istituzione di un sistema di compensazione per le vittime e la modifica delle leggi e dei regolamenti in materia. Attualmente, i vaccini sono divisi in tre categorie, come mostrato nella Tabella 2 ( 48 ).

Secondo le definizioni contenute nella legge, un vaccino per la protezione individuale, come il vaccino HPV, dovrebbe essere classificato come vaccinazione “facoltativa” che è esclusivamente una scelta individuale. Tuttavia, a causa delle attività di lobbismo, il vaccino HPV è stato approvato come vaccino da somministrare a spese pubbliche, incluso nella categoria “Vaccinazione di routine A”. Inoltre  è stato raccomandato dal governo, per tanto le persone si sono sentite “obbligate” a vaccinarsi.

La commissione di esperti giapponesi per l’eliminazione del cancro cervicale ( 49 ) è stata fondata nel novembre 2008, nel periodo in cui il vaccino HPV veniva sottoposto a revisione per l’approvazione. I membri esecutivi di varie società accademiche mediche si unirono a questo gruppo ed esercitarono una notevole influenza sul processo legislativo, così come sulla pubblica amministrazione e sulla formazione dell’opinione pubblica.

Secondo le informazioni ottenute da Medwatcher Japan ( 50 ) nell’ambito della Linea guida per la relazione tra le attività aziendali e le istituzioni mediche ( 51 ) dell’Associazione dei produttori farmaceutici giapponesi, i fondi ricevuti dalla commissione di esperti dai produttori di vaccini ammontavano a ¥ 73.500.000 (¥ 35.000.000 nel 2012 e ¥ 38.500.000 nel 2013). Inoltre, è stato scoperto che il segretario del comitato  lavorava presso la GlaxoSmithKline Co. come direttore marketing per i vaccini, fino a otto mesi prima del lancio di Cervarix. Questi fatti suggeriscono fortemente che l’attività della commissione di esperti non era altruistica, ma un realtà di CONFLITTO D’INTERESSE ( 52 ).

La promozione del vaccino HPV durante i negoziati commerciali tra Giappone e Stati Uniti ha anche creato pressione affinché SI UTILIZZASSE vaccino, inutile dirlo ( 53 , 54 55 , 56 ) .

Professionisti che dimenticano il loro ruolo

I difetti insiti nella comunità medica sono alla base del problema del vaccino HPV. Nel 2004, Sheldon Krimsky ha sottolineato la crescente influenza del mercantilismo nella scienza accademica e nella ricerca biomedica (lo si può leggere nel suo libro Science in the private interest  57 ).

Si utilizza la scienza per proteggere gli interessi dell’industria farmaceutica ed è utilizzata per negare la relazione causale tra il farmaco e le sue reazioni avverse. Molti ricercatori ed esperti stanno tentando di escludere considerazioni scomode.

“La tassonomia delle malattie rappresenta la scienza più vicina alla natura, ma rimane un costrutto teorico”( 58 , 59). Ciò significa che i medici devono essere più umili e scientificamente onesti. La diagnostica e la terapia odierne sono state create ascoltando i pazienti e conducendo esami accurati. È irresponsabile respingere la denuncia di un paziente come una reazione psicogena o un fenomeno generale senza condurre un esame approfondito.

1. Considerazioni per risolvere i problemi

Come descritto nella sezione III, l’introduzione della vaccinazione contro l’HPV in Giappone è stata promossa ponendo l’accento sugli interessi commerciali piuttosto che sulla necessità di salute pubblica. Questa situazione non è unica per il Giappone ed è stata osservata anche in altri paesi. In Australia, ad esempio, nonostante i considerevoli dubbi del comitato consultivo sui benefici farmaceutici in merito al vaccino Gardasil, la decisione della commissione di respingere l’aggiunta di Gardasil al programma nazionale di vaccinazione è stata rapidamente annullata a seguito di interferenze politiche e pressioni esercitate da altri interessi acquisiti ( 60). Negli Stati Uniti, Merck & Co, Inc ha promosso l’imposizione della vaccinazione HPV per la frequenza scolastica , facendo pressione sui legislatori, redigendo leggi, mobilitando politici, organizzazioni di medici e conducendo campagne di marketing per i consumatori . I legislatori hanno fatto molto affidamento su Merck per tutte le informazioni scientifiche ( 61 ) dimenticando che la responsabilità di dimostrare l’efficacia e la sicurezza di un vaccino spetta alle società farmaceutiche ed il governo dovrebbe monitorare e guidare tali sforzi. La situazione attuale in cui gli interessi commerciali guidano la politica del governo deve essere corretta dal punto di vista dell’etica medica.

Allo stato attuale, il Giappone è uno dei pochi paesi in cui la raccomandazione attiva della vaccinazione contro l’HPV è stata temporaneamente interrotta; le autorità di regolamentazione di altri paesi non hanno cambiato le loro politiche. Sebbene vari gruppi di danneggiati abbiano collaborato ad attività di ampia portata in questi paesi, le autorità di regolamentazione non hanno ancora ammesso la relazione causale tra i vaccini e le lesioni alla salute delle vittime.

La decisione del governo giapponese di smettere di raccomandare attivamente la vaccinazione contro l’HPV ha, in una certa misura, incoraggiato i pazienti (e non solo) di altri paesi a mettere in discussione la vaccinazione contro l’HPV.

È necessario migliorare la trasparenza in ogni fase del processo di approvazione dei prodotti farmaceutici, dallo sviluppo di nuovi farmaci alla sorveglianza post-marketing. Allo stesso tempo, è fondamentale rafforzare la gestione dei conflitti di interesse e sviluppare un sistema attraverso il quale i cittadini possano partecipare direttamente ed avere voce in capitolo nella pianificazione della politica di sanità pubblica ( 63 , 64 , 65 ).

Conflict of interest
All the authors are members of Medwatcher Japan. Masumi Minaguchi and Masato Sekiguchi are Lawyers for the plaintiffs in the HPV vaccination lawsuits.